Рак пищевода представляет собой наименее исследованную и наиболее агрессивную по течению и прогнозу злокачественную эпителиальную опухоль человека. Косвенным показателем агрессивности злокачественных опухолей является соотношение общего числа смертных случаев от рака определенной локализации в течение 1 года к числу вновь выявленных больных этой нозологией в течение этого же года. Данное соотношение называют индексом агрессивности. Для рака пищевода этот индекс составил 0,95. Для сравнения при раке легкого этот показатель равен 0,93, а для таких нозологий, как рак молочной железы, предстательной железы и прямой кишки, он колеблется от 0,16 до 0,23.

ЭТИОЛОГИЯ

Курение является фактором риска развития рака пищевода, как плоскоклеточного, так и аденокарциномы. Вдыхание продуктов сгорания табака приводит к возникновению контакта между карциногенами, особенно нитрозоаминами, со слизистой оболочкой стенки пищевода. Риск возникновения рака пищевода прямо пропорционален количеству сигарет, выкуриваемых в день, и длительности курения. У курильщиков со стажем риск развития плоскоклеточного рака пищевода в 10 раз, а аденокарциномы в 2 раза выше, чем у лиц не курящих. Прекращение курения уже через 10 лет приводит к значительному уменьшению риска развития плоскоклеточного рака пищевода, но риск развития аденокарциномы пищевода остается высоким и через 30 лет после прекращения курения. Наличие в анамнезе лучевой терапии на область средостения (при лечении, например, рака молочной железы, лимфомы и других опухолей) также повышает вероятность развития заболевания. В этих случаях рак пищевода развивается через 10 и более лет после окончания лучевой терапии.

ЭТИОЛОГИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПИЩЕВОДА

Любой фактор, приводящий к хроническому раздражению и воспалению слизистой оболочки стенки пищевода, повышает риск развития плоскоклеточного рака пищевода. Длительное употребление алкоголя, особенно в комбинации с курением, значительно повышает шансы развития плоскоклеточного рака (и в меньшей степени аденокарциномы) пищевода и объясняет 90% случаев этой гистологической формы опухоли в развитых странах. Сочетание употребления алкоголя с курением приводит также к увеличению частоты развития рака головы и шеи. У 1-2% больных раком этих локализаций при более тщательном обследовании выявляют и рак пищевода. Другими причинами хронического раздражения слизистой пищевода являются ахалазия и дивертикулы пищевода, когда пища, разлагаясь, приводит к высвобождению химических агентов. В некоторых странах частое использование чрезмерно горячих напитков также приводит к более частому возникновению рака пищевода. Случайное употребление щелочей является показанием к тщательному мониторингу этих больных на предмет возникновения рака пищевода.

Хотя случаи семейного возникновения рака пищевода описаны в некоторых странах, неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма (тилоз) — редкое аутосомно доминантное заболевание, причиной которого является аномалия хромосомы 17q25, представляет собой единственный синдром, наличие которого предрасполагает к развитию рака пищевода. Синдром характеризуется гиперкератозом ладоней и подошв, утолщением слизистой ротовой полости. При наличии этого синдрома у 95% больных к 70 годам развивается рак пищевода.

Развитие плоскоклеточного рака (но не аденокарциномы) связано с низким уровнем социально-экономического статуса. Синдромы дефицита, такие, как синдром Пламмера-Винсона, характеризующегося дисфагией, железодефицитной анемией пищеводных пленок, встречаются все реже с улучшением условий питания в развивающихся странах.

При наличии желудочно-пищеводного рефлюкса риск развития аденокарциномы пищевода увеличивается в 7,7 раз. Другие состояния, сопровождающиеся рефлюксом, такие, как диафрагмальная грыжа, язва пищевода, частое использование антацидов и гистаминовых блокаторов, также повышает риск развития рака пищевода, но не являются независимыми прогностическими факторами. Препараты, релаксирующие пищеводно-желудочный сфинктер и увеличивающие проявления рефлюкса (антихолинэргические препараты, аминофиллин, бета-блокаторы), объясняют развитие 10% случаев аденокарциномы. Предполагается, что Helicobacter pylori (особенно CagA положительные штаммы), способствуя уменьшению желудочно-пищеводного рефлюкса (Н. pilori способствуют развитию ахлоргидрии), снижают риск развития аденокарциномы, однако эта гипотеза остается не доказанной. По мере того, как частота инфицирования Н. pilori снижается в США и Европе, заболеваемость желудочно-пищеводным рефлюксом и пищеводом Барретта растет.

Ожирение — еще один фактор риска развития аденокарциномы. Повышение индекса массы тела сопровождается повышением риска развития аденокарциномы пищевода, при этом уменьшается риск заболеть плоскоклеточным раком пищевода. Увеличение числа лиц, страдающих ожирением, особенно в странах Запада, вносит свой вклад в наблюдающееся в последние десятилетия повышение частоты аденокарциномы пищевода. Одна из гипотез, объясняющих влияние ожирение на частоту рака пищевода, повышение внутрибрюшного давления и желудочно-пищеводный рефлюкс.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Рентгеноконтрастное исследование позволяет выявить патологическое сужение или изъявление в пищеводе. При эзофагогастродуоденоскопии можно визуализировать опухолевую массу, установить, на каком расстоянии от резцов и Z-линии располагается опухоль, и взять биопсию для последующего гистологического исследования. При наличии сомнений в отношении границ поражения при эндоскопическом исследовании используется метод окрашивания слизистой раствором Люголя. Метод позволяет выявить патологические (окрашенные) участки, которые подлежат биопсии. Диагностическая точность эзофагогастроскопии достигает 99%. Поражение средне - или верхнегрудного отделов пищевода, особенно наличие кровохарканья или охриплости голоса, является показанием к выполнению бронхоскопии для исключения поражения возвратного нерва или пищеводно-трахеальной фистулы.

Компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости с контрастированием позволяет установить распространенность опухоли. Точность в определении глубины инвазии составляет 70%, поражения регионарных лимфатических узлов — 50-70%, резектабельности — 65-88%. Вследствие низкой чувствительности КТ не является оптимальным методом оценки состояния чревных лимфатических узлов или эффективности химиотерапии. Так, чувствительность и специфичность метода в отношении патогистологически пораженных чревных лимфатических узлах составляет 30% и 93% соответственно.

Если рак пищевода носит локальный характер, то следующим шагом в диагностике может быть эндосонография пищевода и желудка. Исследование позволяет установить глубину инвазии стенки пищевода и состояние регионарных лимфатических узлов. Во многих центрах получила распространение методика пункции лимфатических узлов под контролем эндоскопического ультразвукового исследования. Эндоскопическая ультрасонография позволяет уточнить стадию заболевания и обладает высокой точностью при выявлении поверхностных форм рака, при лечении которых возможно использование только хирургического метода. Проведенный метаанализ 27 клинических исследований показал, что точность метода в определении глубины инвазии составляет 90%, в оценке состояния регионарных лимфатических узлов — 80%. Выявление пораженных чревных лимфатических узлов при эндосонографии пищевода коррелирует с выживаемостью, при этом чувствительность и специфичность составляют 80% и 97% соответственно. Эффективен метод и в выявлении рецидивов заболевания: в одном из исследований, включавшем 40 больных, чувствительность и специфичность составили 95% и 80% соответственно. Недостатками метода являются низкая чувствительность при наличии стеноза и низкая эффективность в оценке изменения распространенности опухолевого процесса после химиотерапии. Эндосонографическое исследование пищевода, выполненное с целью оценки эффекта химиотерапии, обладает более низкой чувствительностью, специфичностью, точностью. Очевидно, развивающиеся в первичной опухоли воспалительные изменения и фиброз затрудняют интерпретацию эндосонографической картины после проведения предоперационной химиотерапии.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием 18F-фтордезокси-глюкозы получает все большее распространение как метод, позволяющий определить поражение лимфатических узлов или органов, которое лежит за пределами разрешающих способностей компьютерной томографии и эндоскопического ультразвукового исследования. Последние исследования показали, что у 15% пациентов среди больных, у которых при рутинном обследовании был установлен местнораспространенный характер опухолевого процесса, при ПЭТ с использованием 18F-фтордезоксиглюкозы были выявлены отдаленные проявления заболевания. В некоторых медицинских центрах используются торакоскопические или лапароскопические методы стадирования рака пищевода, однако, учитывая инвазивный характер последних, их все больше вытесняет ПЭТ с использованием 18F-фтордезоксиглюкозы. Стандартные опухолевые маркеры (СА 19-9, СА 125, раково-эмбриональный антиген) обладают низкой специфичностью и чувствительностью при раке пищевода и поэтому не могут использоваться в скрининге, выявлении рецидивов заболевания или прогнозирования эффективности проводимого лечения и выживаемости.

СТАДИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ

Рак пищевода стадируется в соответствии с TNM-классификацией, разработанной Американским объединенным противораковым комитетом в 2002 г. Классификация описывает первичную опухоль, метастазы в регионарные лимфатические узлы и отдаленные метастазы. Клиническая стадия рака пищевода устанавливается на основании обследования до проведения какого-либо лечения. Патогистологическая стадия выставляется на основании гистологического исследования хирургически удаленного препарата. Наличие метастазов в лимфатических узлах чревного ствола расценивается как отдаленный метастаз. Для рака грудного отдела пищевода (но не шейного отдела) отдаленным метастазом является поражение шейных лимфатических узлов.

Более, чем у 50% больных, выявляется нерезектабельный рак пищевода в силу местной распространенности или развития отдаленных метастазов. Среди пациентов, получивших хирургическое лечение, I стадия выявляется у 13-20%, IIA стадия — у 14-27%, IIВ — у 7-16%, III — у 40-54% больных. Стадия заболевания при первичном обращении больного за медицинской помощью не зависит от гистологического строения опухоли.

Показатели 5-летней выживаемости низкие, однако отмечается тенденция к улучшению результатов лечения. Так, если в 70-х г. XX в. 5-летняя выживаемость составляла 4%, то в настоящее время она достигла 14%. После радикального хирургического лечения, 5-летняя выживаемость при I стадии составляет 50-80%, при IIA стадии — 30-40%, при IIВ стадии — 10-30%, III стадии — 10-15%. Медиана выживаемости больных с IV стадией заболевания, получивших паллиативное лечение, меньше 1 года.

ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПИЩЕВОДА

Хирургическое

В хирургии рака пищевода на сегодняшний день наибольшее распространение получили трансторакальная и трансхиатальная резекция пищевода. Трансторакальный доступ справа включает лапаротомию и торакотомию справа с формированием пищеводно-желудочного анастомоза в куполе плевральной полости или на шее. При трансхиатальной резекции пищевода выполняется слепое выделение грудного отдела пищевода, а анастомоз формируется на шее.

Наиболее оптимальным и соответствующим требованиям онкологической абластики при раке грудного отдела пищевода следует признать трансторакальную резекцию пищевода (комбинированный лапаротомный и правосторонний торакотомный доступ по Льюису, который при необходимости можно дополнить шейным разрезом). Доступ позволяет осуществить широкий обзор операционного поля, безопасно мобилизовать грудной отдел пищевода на всем протяжении, при этом выполнить лимфодиссекцию в любом объеме и в случае необходимости произвести резекцию смежных органов, сохранить легочные ветви блуждающего нерва (крайне важная деталь для профилактики послеоперационных дыхательных нарушений), надежно сформировать пищеводный анастомоз в верхней апертуре грудной клетки, где имеются хорошие условия для нормального функционирования соустья, а также соблюсти при раке средне - и нижнегрудного отдела положенную границу проксимальной резекции — минимум 8 см.

Трансхиатальный доступ, лимитируя хирурга в обзоре операционного поля, не позволяет повысить радикализм вмешательства и выполнить целенаправленную адекватную лимфодиссекцию выше уровня бифуркации трахеи. Поэтому показатель частоты локорегионарных рецидивов, по данным даже ведущих клиник страны, достигает чрезвычайно высокого уровня — более 60%. Кроме того, при местнораспространенном процессе ограниченность обзора делает мобилизацию самой опухоли чрезвычайно сложной, а комбинированные операции с резекцией смежных структур представляются довольно опасными и порой невозможными.

По данным литературы, при использовании хирургического метода резектабельность составила 54 — 69%, послеоперационная смертность — 4 — 10%, частота осложнений — 26 — 41%. При хирургическом, в самостоятельном варианте лечении, медиана выживаемости колеблется от 13 до 19 мес., 2-летняя выживаемость — от 35 до 42%, 5-летняя выживаемость — от 15 до 24%.

Лучевая терапия

Лучевая терапия в самостоятельном варианте используется у больных плоскоклеточным раком пищевода при наличии сопутствующей соматической патологии, исключающей применение хирургического лечения. Анализ проведенных исследований по применению лучевого лечения показал (СОД = 50-68 Гр), что у этого контингента больных 5-летняя выживаемость сравнима с таковой при хирургическом лечении. Важным преимуществом лучевой терапии является возможность избежать послеоперационной летальности и осложнений. Следует отметить, что применение лучевой терапии в паллиативных целях у больных дисфагией и одинофагией значительно менее эффективно, чем оперативное лечение, и с большей вероятностью приводит к возникновению таких фатальных осложнений, как пищеводно-трахеальные фистулы и кровотечения.

Комбинированное лечение

Учитывая мало обнадеживающие результаты применения химиотерапии, лучевого лечения и хирургического метода в самостоятельном варианте, были предприняты попытки применения этих методов в комбинации для улучшения выживаемости больных раком пищевода.

Предоперационная лучевая терапия

Плоскоклеточный рак и аденокарцинома пищевода относятся к радиочувствительным опухолям. Лучевая терапия может привести к уменьшению местной распространенности опухоли и снижению риска диссеминации опухолевых клеток во время операции.

Первые выводы об эффективности предоперационной лучевой терапии были сделаны на основании анализа ретроспективного клинического материала. Однако результаты 6 завершенных к настоящему времени проспективных рандомизированных клинических исследований по использованию лучевого лечения в неоадъювантном режиме (СОД от 20 до 40 Гр), в каждом из которых участвовало более 100 человек, не подтвердили наличия благоприятного влияния такого лечения на его отдаленные результаты.

Предоперационная химиотерапия

Рак пищевода признан наиболее химиочувствительной опухолью желудочно-кишечного тракта. В рамках комбинированного лечения с применением неоадъювантного лечения и оперативного вмешательства предоперационная химиотерапия имеет преимущество в силу наличия её системного действия по сравнению с предоперационной лучевой терапией.

Проведение лучевой терапии наряду с химиотерапией в предоперационном периоде приводит к повышению эффективности лечения, однако увеличение показателей выживаемости при таком трёхкомпонентном лечении не было продемонстрировано в большинстве из опубликованных клинических испытаний. Более того, высокая частота локорегинарных рецидивов после химиолучевого лечения без операции (34%) и достаточно низкая при хирургическом лечении без химиолучевой терапии (менее 10%) является веским аргументом против включения лучевого лечения в режим химиотерапия + операция. И напротив, использование предоперационной химиотерапии выглядит вполне оправданным при заболевании, где более 50% случаев прогрессирования обусловлено развитием отдаленных метастазов.

В значительном числе публикаций по II фазе клинического исследования и нескольких по III фазе цисплатин использовался как основной компонент предоперационной химиотерапии (в комбинации цисплатин + 5-фторурацил, цисплатин + этопозид + другие препараты). В основном лечение проводилось пациентам с клинически резектабельным раком пищевода. После предоперационной химиотерапии эффективность достигла 40-75% для плоскоклеточного рака и 30-40% для аденокарциномы пищевода, полная резорбция опухоли была отмечена в 10% случаев, 2-летняя выживаемость в некоторых исследованиях составила 30-40%.

В последнее время многие исследователи проявляют интерес к противоопухолевым препаратам растительного происхождения, в частности к вепезиду и таксанам. Было показано, что схема PELF весьма активна в лечении рака пищевода. При локализованном поражении пищевода частота эффективности схемы составила 45-75%. Частота полных гистологических эффектов при применении 2 курсов химиотерапии препаратами паклитаксел и карбоплатин составила 25%. Неясно однако, являются полученные результаты следствием применения химиотерапии в предоперационном периоде или их можно объяснить подбором больных, так как исследование не было рандомизированным.

Необходимость химиотерапии на первом этапе комбинированного лечения рака пищевода подтверждена исследованиями на аутопсийном материале, в которых показано, что уже на ранних этапах рак пищевода часто приобретает системный характер. Современные исследования по изучению эффективности лапароскопии, торакоскопии и позитронной эмиссионной томографии в оценке распространенности опухоли подтверждают этот тезис. В 71% гистологических срезов лимфатических узлов радикально оперированных больных, в которых при рутинном исследовании не было выявлено метастазов, при иммуногистохимическом изучении были обнаружены микрометастазы рака пищевода, наличие которых является независимым фактором неблагоприятного прогноза рака пищевода.

Наиболее крупное исследование по испытанию предоперационной химиотерапии проведено в Великобритании. Было достигнуто статистически достоверное улучшение результатов 5-летней выживаемости в группе пациентов с применением предоперационной химиотерапии.

Предоперационная химиолучевая терапия

Хотя химиолучевое лечение в предоперационном периоде является наиболее часто применяемым видом неоадъювантного лечения, имеется лишь ограниченное число работ в литературе, указывающее на преимущества этого вида лечения над только хирургическим, при необходимости дополненным адъювантным лечением.

Очевидно, что неоадъювантное лечение приводит к увеличению резектабельности и выживаемости в той группе пациентов, у которых применение предоперационного лечения привело к полной или частичной патогистологически контролированной регрессии опухоли. Вместе с тем применение предоперационного химиолучевого лечения приводит к возникновению осложнений, ограничивающих широкое использование этого метода. Следовательно, данный вид комбинированного лечения должен применяться только у пациентов, включенных в клинические исследования, до тех пор, пока не будут получены убедительные данные об эффективности неоадъювантного химиолучевого лечения.

Первое клиническое исследование по оценке эффекта химиолучевого лечения в предоперационном периоде было начато в конце 70-х гг. прошлого столетия. Результаты этого и других ранних испытаний были разочаровывающими: смертность превышала 20%. Несмотря на значительное снижение токсичности химиолучевого лечения за последние годы, всё же смертность в группе с неоадъювантным лечением (13%) в 3 раза выше, чем в группе с хирургическим лечением (4%) по данным EORTC. Высокие показатели смертности и заболеваемости явились причиной раннего прекращения нескольких клинических испытаний. Хотя однозначные данные об эффективности радиохимиотерапии как первого этапа комбинированного лечения отсутствуют, в некоторых центрах используют химиолучевое лечение резектабельного рака пищевода без последующей операции. Эти испытания позволяют выявить побочные токсические эффекты, связанные с использованием комбинации химиотерапии и лучевого лечения.

Послеоперационное лечение

Лучевая или химиотерапия предлагается больным, у которых хирургическое вмешательство носило нерадикальный характер в силу наличия опухолевых клеток по линиям резекции препарата. На сегодняшний день данные об эффективности такого лечения отсутствуют.

Химиолучевое лечение в самостоятельном варианте

Хотя лучевая терапия редко приводит к полному эффекту, сочетание её с химиотерапией с использованием фторурацила и цисплатины приводит к улучшению отдаленных результатов примерно у 25% больных. Как метод радикального лечения рака пищевода при наличии противопоказаний к оперативному вмешательству химиолучевое лечение получило признание после того как, в нескольких нерандомизированных клинических испытаниях были получены лучшие результаты, чем при чисто лучевом лечении. Однако результаты химиолучевого лечения на ранних стадиях рака пищевода хуже результатов хирургического лечения, особенно по показателю частоты развития локорегионарных рецидивов. Поэтому на современном этапе развития онкологии химиорадиотерапия как метод радикального лечения ранних форм рака пищевода должна рассматриваться только при наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству.

Паллиативная и симптоматическая терапия

У большинства больных раком пищевода сокращение длительности жизни обусловлено прежде всего развитием алиментарной дистрофии. Исходя из этого, основной задачей любого из методов лечения должно быть восстановление либо сохранение энтерального питания, нарушенного вследствие обтурации опухолью просвета органа. Неполноценное энтеральное питание затрудняет, а порой делает невозможным проведение специального лечения.

Более половины больных, обратившихся в онкологический стационар по поводу рака пищевода, не подлежат хирургическому лечению. Основной причиной отказа пациенту в операции является распространенность опухолевого процесса — обширное лимфогенное и гематогенное метастазирование. Группу пациентов, получающих консервативное лечение, пополняют также больные с возрастными изменениями и выраженными сопутствующими заболеваниями. Однако и среди оперированных больных, только у 40% хирургическое вмешательство можно расценивать как радикальное, остальным удается выполнить лишь паллиативные, либо симптоматические операции.

Показания к заведомо паллиативным резекциям пищевода крайне ограничены в отличие от операций на желудке, где ургентные осложнения первичной опухоли возникают намного чаще (распад и кровотечение из опухоли, перфорация стенки органа, декомпенсированный стеноз выходного отдела). Травматичность хирургического вмешательства на пищеводе обуславливает высокую вероятность послеоперационных осложнений и летального исхода. Именно поэтому, когда паллиативный характер вмешательства прогнозируется на этапе диагностики, предпочтение отдают консервативному лечению, а при выраженной дисфагии формируют гастростому.

К симптоматическим хирургическим пособиям следует относить вмешательства, направленные исключительно на разрешение дисфагии, а не на удаление опухоли. При нерезектабельном раке почти всегда отмечается выраженная дисфагия. Консервативная противоопухолевая терапия в этой ситуации малоэффективна, и больные практически обречены. Основной задачей хирурга является восстановление энтерального питания, что дает шанс некоторым пациентам провести химиолучевое лечение.

Реканализация просвета пищевода посредством электро- или лазерокоагуляции опухоли, транстуморальная эндоскопическая интубация пищевода, установка нитиноловых стентов под контролем рентгентелевидения, гастро - либо еюностомия — перечень наиболее часто применяемых в клинической практике процедур. Ни один из названных методов не может претендовать на универсальность, и для каждого есть свои показания. Однако большая часть из них может стать причиной тяжелейших фатальных осложнений, не гарантируя приемлемого качества жизни больному. Гастростомия и еюностомия, в свою очередь, обладают глубокими косметическими дефектами и не дают перспективы социальной адаптации.

Рост хирургического мастерства и успехи анестезиологии и реаниматологии позволяют сторонникам активной хирургической тактики, при нерезектабельном раке пищевода шире использовать различные варианты шунтирующих операций, обеспечивающих максимальную социальную реабилитацию больных и благоприятные условия для проведения дополнительной консервативной терапии. Вместе с тем на основании сравнительного статистического анализа результатов операций показано, что шунтирующие операции по сравнению с пробными вмешательствами характеризуются увеличением продолжительности жизни больных в 2-2,5 раза.

В качестве обходной вставки можно использовать желудок, тонкую и толстую кишку. Пищеводный анастомоз при этом, возможно, формировать в плевральной полости, что более предпочтительно с точки зрения его функциональных особенностей, либо на шее.

Таким образом, паллиативные резекции с целью улучшения качества жизни больных и возможности проведения химиолучевого лечения оправданы в специализированных клиниках с большим позитивным опытом пищеводной хирургии, где отработана методика оперативных вмешательств.

Операцию пищеводного шунтирования при нерезектабельном раке пищевода следует рассматривать как наиболее предпочтительную альтернативу гастростоме и транстуморальному стентированию. Эта операция при соответствующем хирургическом мастерстве позволяет рассчитывать на относительно высокое качество жизни пациентов.